靶向新策略！樊代明院士团队最新研究发现胃癌化疗耐药性新机制

2024年3月21日，空军军医大学（第四军医大学）樊代明院士、赵晓迪副教授、卢瑗瑗副教授共同通讯在《Cancer Communications》上发表题为“N6-methyladenosine reader hnRNPA2B1 recognizes and stabilizes NEAT1 to confer chemoresistance in gastric cancer”的研究论文，我们的研究结果表明，hnRNPA2B1 与 lncRNA NEAT1 相互作用并稳定 lncRNA NEAT1，这有助于通过 Wnt/β-catenin 途径维持干性并加剧 GC 的化疗耐药性。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cac2.12534

研究背景

 01 

胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因。化疗是GC临床治疗的基本手段和支柱，可显著缩小肿瘤大小，改善转移性GC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，内在和获得性耐药会阻碍化疗的疗效，并在疾病进展中起至关重要的作用，导致 5 年操作系统低于 10%。因此，了解癌细胞如何抵抗化疗诱导的细胞死亡非常重要。

N6-甲基腺苷（m6A）是真核RNA中最普遍的修饰，与多种生理过程有关，包括耐药性。m6A RNA修饰过程受写入器、橡皮擦和读取器的动态相互作用调节。异质核糖核蛋白 A2B1 （hnRNPA2B1）是一种m6A读取器，是多种恶性行为的关键参与者，包括肿瘤发生、血管生成、转移和化疗耐药。我们之前已经发现长链非编码RNA（lncRNA）MIR100HG与hnRNPA2B1相互作用，促进转录因子7样2（TCF7L2）的mRNA稳定性，这有助于结直肠癌（CRC）的西妥昔单抗耐药性和转移。然而，hnRNPA2B1在GC中的研究还很差，其详细的生物学功能和相应的分子机制，特别是在GC的耐药性方面，仍有待研究。

核富集丰本 1（NEAT1）是一种广泛表达的 lncRNA，参与多种生理和病理过程，例如免疫反应、病毒感染、肿瘤发生和神经退行性疾病。NEAT1 通过与 RNA 结合蛋白（RBP）、募集转录因子或作为竞争性内源性 RNA 来改变靶基因表达，从而调节基因表达，从而驱动肿瘤的发生和进展。消化系统癌中 NEAT1 的上调与肿瘤大小、TNM 分期、远处转移和不良预后显著相关。然而，hnRNPA2B1 和 NEAT1 之间的关系仍有待进一步研究。

Wnt/β-catenin通路是参与胚胎发育、组织稳态和细胞增殖的关键信号级联反应。研究表明，Wnt/β-catenin 通路的异常激活有助于 GC 的肿瘤发生、进展和转移。这种失调导致癌细胞内的干性特性增加，其特征是自我更新能力和分化潜力。然而，hnRNPA2B1是否与Wnt/β-catenin通路和干性特性有关，需要进一步探索。

研究结果

 02 

本研究，我们在GC细胞和组织中发现hnRNPA2B1的表达升高，特别是在多重耐药（MDR）GC细胞系中。hnRNPA2B1 的表达与 GC 患者的不良结局相关，尤其是在接受 5-氟尿嘧啶治疗的患者中。沉默 hnRNPA2B1 通过抑制细胞增殖和诱导体外和体内凋亡，有效地使 GC 细胞对化疗敏感。在机制上，hnRNPA2B1 以 m6A 依赖性方式与长链非编码 RNA NEAT1 相互作用并稳定。此外，hnRNPA2B1 和 NEAT1 共同通过 Wnt/β-catenin 信号通路增强 GC 细胞的干性特性。在接受化疗的GC患者的临床标本中，与应答者相比，无反应者hnRNPA2B1、NEAT1、CD133和CD44的表达水平显著升高。总之，本研究已将 hnRNPA2B1/NEAT1/Wnt 通路确定为癌症干性的新型上游调节因子，为癌症中癌细胞干性的失调提供了见解（图 9）。

hnRNPA2B1介导的NEAT1表达调节对GC化疗耐药性影响的模型

研究结论

 03 

本研究探讨了hnRNPA2B1在GC化疗耐药中的潜在作用和机制。我们发现 GC 中 hnRNPA2B1 的上调与不良的临床结果有关，并且 hnRNPA2B1 可以通过与 NEAT1 相互作用并以 m6A 依赖性方式增加其稳定性来诱导化疗耐药性。此外，hnRNPA2B1 和 NEAT1 通过 Wnt/β-catenin 途径协同增强干性特性并加剧化疗耐药性。本研究表明，癌症干性相关hnRNPA2B1/NEAT1轴可能代表了GC化疗耐药的新机制。靶向该轴可能为化疗耐药性GC提供一种新颖有效的治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cac2.12534

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。