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【Cell】重要突破！南方科技大学张明杰院士团队最新发文

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导读	除了长距离分子马达介导的转运外，细胞囊泡还需要以明确的方向进行短距离移动，以满足亚细胞区室的功能需求，但其机制尚未可知。这种短距离囊泡运输不涉及分子马达。

2024年3月28日，中国科学院院士、南方科技大学生命科学学院院长张明杰团队在《Cell》发表题为“Short-distance vesicle transport via phase separation”的研究论文，研究以突触前膜为模板，以突触小泡的运输为具体案例，深入揭示了由相分离机制介导、不依赖于马达蛋白与细胞骨架及零能耗的定向运输方式，为我们理解细胞内短距离定向运输提供了全新的视角。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00251-4

研究背景

从本质上讲，所有囊泡运输过程都涉及膜囊泡的定向运动，其速度足以满足不同的细胞需求。与生物分子或其复合物相比，细胞囊泡非常大且重，因此在拥挤的细胞环境中扩散极慢。因此，囊泡在不同细胞区室之间的定向、长距离运动总是涉及基于细胞骨架的分子马达。

细胞囊泡也需要局部短距离运输。例如，不同的囊泡沿着平坦的高尔基池堆以几百纳米的距离快速地顺行和逆行移动。在神经细胞的轴突末端扣上，突触囊泡(SVs)以几百纳米的距离和精确的时间间隔从囊泡储存器到神经递质释放点再次经历快速和重复的运动。与远距离的囊泡运输不同，人们对细胞内局部定向的囊泡运动是如何实现的知之甚少。这种局部的、短距离的囊泡运输并不涉及分子马达。随机扩散不能解释局部而定向的囊泡运输，因为随机扩散缺乏方向性。因此，必须存在某些过程来积极促进局部细胞室中囊泡的短途运输。

研究进展

首先，研究团队发现Pclo能够被招募至由synapsin相分离介导所形成的储备区凝聚体中（图2A）。随后，在钙信号的刺激下，Pclo作为钙感应器发生构象变化，并与突触小泡发生相分离。这一转变使得Pclo能够成功从储备区提取突触小泡，进而形成Pclo/囊泡转运凝聚体（图2B）。

图2. Pclo在响应Ca2+刺激下将突触小泡从原来与synapsin共定位的状态中(A)提取出来(B)，实现突触小泡从储备区的脱离

另一方面，Pclo与ELKS、RIMBP等其他突触前膜活性区蛋白之间存在广泛的相互作用（图3A）。重要的是，Pclo能够被特异性地富集到由RIM, RIMBP, ELKS共同介导形成的活性区凝聚体中（图3B）。得益于Pclo的桥梁作用，从储备区中提取出的囊泡能够定向递送并吸附于活性区凝聚体表面（图3C-D）。值得一提的是，这一吸附效应在钙信号的刺激下会得到进一步增强（图3E）。为了验证这一机制的普适性，研究人员利用大鼠脑内纯化的真实突触小泡重复了上述实验，得到一致的结果。

图3. Pclo与活性区蛋白直接相互作用(A)，并因此被特异性富集到活性区凝聚体中(B)。Pclo可以显著增强囊泡在活性区表面的贴附效率(C-D) ，Ca2+刺激将进一步增强囊泡贴附(E)

研究结果

总之，本研究，我们证明，使用突触囊泡（SV）转运作为范式，突触蛋白与囊泡的相分离可以促进不同突触前布顿亚区室之间的调节、定向囊泡转运。具体来说，一个大的卷曲螺旋支架蛋白 Piccolo响应Ca2+并通过其C2A结构域介导的Ca2+ 感应，可以从突触蛋白簇的储备池缩合物中提取SVs，并将提取的SVs沉积到活性区蛋白质缩合物的表面上。我们进一步表明，Trk 融合基因 TFG 也通过相分离参与从 ER 到 ER-Golgi 中间区室的 COPII 囊泡运输。因此，相分离可能在细胞中的短距离定向囊泡转运中发挥一般作用。