研究实锤！复旦大学/暨南大学合作发文：肝癌治疗药物乐伐替尼耐药性可被显著缓解

6月30日，复旦大学/暨南大学研究人员合作共同在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了研究论文，题为“CLDN4 palmitoylation promotes hepatic-to-biliary lineage transition and lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员确定了与CLDN4相关的肝细胞向胆管细胞的谱系转变（HBT）是减轻肝细胞癌（HCC）对仑伐替尼耐药性的潜在靶点。CLDN4 的表达在仑伐替尼耐药患者中更为普遍。锚定的 CLDN4 促进了 HCC 细胞的表型转变，增加了对仑伐替尼的耐药性。一种 CLDN4 的抑制剂，被证明可降低 HCC 中的 HBT 和仑伐替尼耐药性。此外，联合化疗似乎是 HCC 患者发生 HBT 时的一种有效治疗策略。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00281-2

背景知识

 01 

谱系转换是一个复杂且知之甚少的过程，在此过程中，癌症的原始谱系发生改变，从而导致新的癌症谱系出现。由于癌症的动态特性，肿瘤细胞亚群在整个恶性进展和全身治疗过程中不断进化。这种持续的进化导致肿瘤异质性，其特征是具有独特分子和细胞属性的多种癌细胞群。肿瘤起始细胞，也称为癌症干细胞，表现出显著的可塑性，能够进行表型转换。这些转换可能涉及获得耐药、缓慢增殖的状态，或者分化为不同的细胞谱系以逃避药物毒性。此外，终末分化细胞有可能去分化或转分化为其他谱系，从而减少对治疗所针对的信号通路的依赖。在对奥希替尼产生耐药性的表皮生长因子受体突变型肺腺癌患者中，约 7% - 9% 的患者在二次活检时表现出肺鳞状细胞癌的病理特征。同样，在 LKB1 突变型肺癌中，腺癌向鳞状细胞癌的转化也可能导致对 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物靶向疗法产生耐药性。TP53 和 RB1 功能的丧失也可能促使前列腺癌从依赖雄激素受体的管腔上皮细胞向不依赖雄激素受体的基底样细胞表型转变，从而导致对抗雄激素药物恩杂鲁胺产生耐药性。

CLDN4 可作为减轻肝细胞癌对仑伐替尼耐药性的潜在靶点

 02 

为了确定与仑伐替尼耐药性相关的关键分子，研究人员建立了一个自发性肝细胞癌（HCC）模型，并通过体内诱导方法获取了潜在耐药细胞，具体做法是通过持续给 HCC 小鼠施用仑伐替尼来诱导药物耐受性，通过体内和体外实验验证了原发性 HCC 细胞耐药性的增加。研究结果表明，与敏感细胞系相比，大多数仑伐替尼耐药细胞系中 CLDN4 的表达显著升高。为了进一步探究 CLDN4 在仑伐替尼耐药中的作用，研究人员从 55 名接受过术前仑伐替尼治疗的患者中收集了残留肿瘤组织，并从 55 名接受过初始肝切除术（Fu-LR 组）的患者中收集了未治疗的肿瘤组织。免疫组化显示，CLDN4 定位于肿瘤细胞的膜上。在残留肿瘤组织组中，表达 CLDN4 或被评估为病情稳定的肝细胞癌（HCC）患者比未治疗组更为常见。此外，CLDN4 表达升高与术后预后较差相关。为了探究 CLDN4 表达是否可作为仑伐替尼治疗 HCC 疗效的预测指标，研究人员从 12 名患者中收集了治疗前的活检样本。研究结果表明，通过免疫荧光评估，对仑伐替尼有反应的患者（n = 4）肿瘤组织中 CLDN4 的表达显著低于耐药患者（n = 8）。这些发现表明，CLDN4 可能是减轻肝细胞癌对仑伐替尼耐药性的治疗靶点。

CLDN4 可作为减轻肝细胞癌对仑伐替尼耐药性的潜在靶点

研究结论

 03 

总之，本研究强调了 CLDN4 在促进肝细胞癌（HCC）细胞谱系可塑性和耐药性方面的作用，特别是通过促进肝细胞转化（HBT）。本研究提出了克服仑伐替尼耐药性的可行策略。未来的研究应侧重于阐明 HBT 的分子机制，并在临床环境中验证研究人员所提出策略的有效性，以改善晚期 HCC 患者的个性化治疗。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00281-2

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