克服应激耐受性！江苏海洋大学等单位合作发文：结直肠癌治疗干预有前景的分子靶点

近日，江苏海洋大学与南京医科大学/连云港市第一人民医院及连云港市第二人民医院研究团队合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“RNF39 promotes colorectal cancer progression by driving RINT1 degradation and suppressing ER stress-induced apoptosis”，本研究中，研究人员发现RNF39 在结肠腺癌（COAD）组织中异常上调，其高表达与患者预后不良相关。研究人员确定转录因子 MEF2D 是 RNF39 的直接激活因子。功能上，RNF39 在体外促进 COAD 细胞增殖和侵袭，在体内促进肿瘤生长，这取决于其 E3 连接酶活性。机制上，RNF39 直接与 RAD50 相互作用蛋白 1（RINT1）相互作用，对其进行多聚泛素化（K48 连接）并促进其蛋白酶体降解。因此，RNF39 的缺失稳定了 RINT1，增强了未折叠蛋白反应（UPR）和 C/EBP 同源蛋白（CHOP）的表达，并使细胞对内质网应激诱导的细胞凋亡更敏感。研究结果描绘了一个新的 MEF2D-RNF39-RINT1 信号轴，该轴控制着肿瘤细胞对应激的适应。针对 RNF39 进行靶向治疗可能是一种有前景的策略，能够克服结肠癌对应激的耐受。

结直肠腺癌：内质网应激影响肿瘤进展与耐药的关键机制

 01 

结直肠腺癌（COAD）仍是临床面临的一大挑战。尽管早期检测和现代治疗手段改善了部分患者的预后，但晚期或转移性患者由于肿瘤内异质性和对治疗的耐药性，预后仍不佳。明确分子网络如何协调肿瘤进展、应激适应和细胞命运控制对于推进诊断和治疗的发展至关重要。

内质网（ER）在蛋白质稳态、细胞内钙离子调节以及应激信号检测方面发挥着核心作用。虽然短暂的 UPR 具有适应性并能恢复蛋白质稳态，但持续或未解决的内质网应激会激活 PERK-eIF2α-ATF4-CHOP 轴，并最终触发由半胱天冬酶-3/7 执行的细胞凋亡。在结直肠癌中，越来越多的证据表明，肿瘤细胞耐受或逃避内质网应激诱导的细胞凋亡的能力，对疾病进展、化疗耐药性和转移潜能具有关键影响。癌细胞如何重新编程未折叠蛋白反应以维持生存，目前仍只部分明确。

RNF39 促进体外结直肠癌细胞的增殖和侵袭

 02 

通过在 HCT116 和 SW480 细胞系中进行功能缺失和功能获得实验，研究人员对RNF39 在结直肠腺癌（COAD）中的功能作用进行了研究。定量 RT-PCR 确认了在两种细胞系中 RNF39 mRNA 表达相对于非靶向对照均有效降低。在集落形成实验中，RNF39 的缺失显著抑制了克隆形成能力，这体现在两种细胞系中集落数量和大小的减少。迁移侵袭实验进一步表明，沉默 RNF39 导致侵袭能力显著下降，这表明其在促进细胞穿越细胞外基质方面发挥作用。为了补充敲低研究，研究人员通过转染带有 Flag 标签的 RNF39 构建体建立了 RNF39 过表达细胞系。通过蛋白质（免疫印迹）和 mRNA（qRT-PCR）水平验证了 RNF39 敲低效率。功能实验表明，RNF39 过表达增强了两种细胞系的增殖活性。同时，集落形成实验显示，RNF39 过表达细胞形成的集落数量明显多于对照组，这与长期增殖能力增强相一致。研究人员还进行了侵袭实验以评估RNF39 是否有助于侵袭表型。研究还表明 RNF39 有助于促进细胞侵袭性。总之，这些体外数据表明，RNF39 表达的调节显著影响结直肠癌细胞的关键肿瘤相关表型，包括增殖、克隆形成能力和侵袭行为。

RNF39 调控结肠癌细胞的增殖和侵袭

结论

 03 

综上，本研究确立了 RNF39 作为结直肠癌进展的关键调节因子，其通过调控 RINT1 的稳定性以及内质网应激反应发挥作用。通过将转录控制与泛素依赖性蛋白水解相联系，RNF39 使肿瘤细胞能够维持内质网稳态并逃避应激诱导的细胞凋亡。这些发现不仅为肿瘤对内质网应激的适应机制提供了新的见解，还确定了 RNF39 作为结直肠癌治疗干预的有前景的分子靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70577

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