重磅综述！增强子RNA在基因调控网络中的核心作用及疾病治疗中的潜力，有望成为新一代生物标志物和治疗靶点

近日，发表于国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的综述文章《Deciphering the regulatory landscape of enhancer RNAs in health and disease》系统阐述了增强子RNA（eRNA）在基因调控网络中的核心作用及疾病治疗中的潜力。研究指出，eRNA作为增强子区域转录产生的非编码RNA，不仅参与生理状态的基因精准调控，更在癌症、心血管疾病、神经系统疾病等病理过程中发挥关键作用，有望成为新一代生物标志物和治疗靶点。

eRNA发现与功能探索之路上的里程碑

eRNA：基因调控的隐形指挥家

eRNA的分子特征

增强子是远端基因调控元件，通过三维染色质环化等机制激活靶基因转录。eRNA的产生是增强子活性的直接标志，其表达具有高度细胞类型特异性和动态性。研究表明，eRNA通过多种机制调控基因表达：包括捕获转录因子以稳定增强子功能、促进RNA聚合酶II的暂停释放、修饰组蛋白乙酰化以改变染色质开放性，以及介导增强子-启动子环化。例如，在乳腺癌中，雌激素受体诱导的eRNA可通过与BRD4蛋白相互作用，形成正反馈环路，驱动肿瘤相关基因的异常表达。

eRNA的生物发生与修饰

eRNA在基因调控中的作用机制

癌症诊疗的潜在突破

DNA:eRNA R-环结构在基因调控中的作用

eRNA的异常表达与多种癌症的进展密切相关。例如，结直肠癌中超级增强子衍生的CCAT1-L eRNA可通过结合CTCF蛋白，促进原癌基因MYC的转录；前列腺癌中AR诱导的KLK3e eRNA既能激活邻近基因，也能反式调控远端基因表达。大规模转录组分析显示，eRNA表达谱具有癌症类型特异性，与患者生存期、肿瘤分期及免疫治疗反应相关。例如，PD-L1相关增强子产生的eRNA与免疫检查点分子表达显著相关，提示其作为免疫治疗疗效预测指标的潜力。

eRNA参与转录凝聚体的形成

靶向eRNA的治疗新策略

eRNA在基因表达中的反式调控作用

目前，针对eRNA的干预策略主要包括：

• 转录抑制：使用BET抑制剂阻断BRD4与eRNA的相互作用，抑制eRNA产生；

• 直接降解：通过反义寡核苷酸、CRISPR/Cas13系统或新型小分子降解剂特异性清除eRNA；

• 表观遗传编辑：利用CRISPR/dCas9系统招募表观修饰酶，改变增强子区域的染色质状态；

• 基因组编辑：删除增强子区域或插入poly(A)信号以终止eRNA转录。

值得注意的是，eRNA的组织特异性表达为降低治疗副作用提供了优势，但其低丰度、高不稳定性及递送效率仍是临床转化的挑战。

靶向eRNA的策略

研究意义与未来展望

尽管eRNA的功能机制仍需深入解析，其作为疾病调控节点的价值已不容忽视。结合单细胞测序、空间转录组学等新技术，未来研究将聚焦于eRNA在肿瘤异质性、耐药性及微环境中的作用。此外，优化靶向递送系统和开发高特异性降解工具将成为推动eRNA疗法落地的关键。

eRNA作为基因调控网络的关键参与者，正逐步从基础研究走向临床应用前沿。其双重角色——作为疾病标志物和治疗靶点——有望为癌症等复杂疾病的精准诊疗开辟新纪元。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02436-z（转化医学网360zhyx.com）

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