实现全身抗肿瘤免疫！温州医科大学附属第一医院：免疫冷肿瘤可转化的联合策略

近日，温州医科大学附属第一医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Non-α-biased IL-2 enhances both intratumoral and subcutaneous CpG/α-OX40 therapy, unleashing systemic antitumor immunity in mice”，本研究提出了一种联合疗法，这种联合疗法显著抑制了 4T1 模型中原发肿瘤和远处肿瘤的生长，并减少了肺转移。皮下给药使 55%（5/9）的 CT26 肿瘤荷瘤小鼠的肿瘤完全消退，并赋予了持久的肿瘤特异性记忆。从机制上讲，该治疗增强了 CD8+T 细胞的活化、代谢重编程和 IFN-γ 的产生，同时抑制了 MDSC 的扩增和免疫抑制功能。

“免疫冷”肿瘤：挑战与重编程策略

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癌症免疫疗法通过利用宿主免疫系统来清除肿瘤，从而彻底改变了恶性肿瘤的治疗方式，然而，仍有相当一部分癌症——被称为“免疫冷”肿瘤——由于其高度免疫抑制的微环境而对这些干预措施具有抗性。这些肿瘤的特征是细胞毒性 CD8+ T 细胞浸润稀少、致密的基质屏障以及免疫抑制细胞群占主导地位。MDSCs 通过多种机制在促进免疫逃逸方面发挥着核心作用：它们通过精氨酸酶-1 和诱导型一氧化氮合酶抑制 T 细胞活化，通过细胞因子分泌促进 Tregs 扩增，并通过血管内皮生长因子（VEGF）驱动的血管生成建立缺氧微环境。这种微环境抗性构成了巨大的挑战，需要创新策略将这些免疫荒漠重新编程为免疫活跃的区域。

皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2 可抑制原发肿瘤生长和转移

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此前，以相同剂量（50 微克 CpG 加 15 微克α-OX40）对肿瘤内施用 CpG/α-OX40 未能抑制 4T1 肿瘤生长，原因是免疫激活不足。在此，研究人员测试了将 CpG/α-OX40 与非α偏向性 IL-2（7.5 微克）联合使用能否克服这一局限，并通过皮下给药实现全身疗效。

在单侧 4T1 皮下肿瘤模型中，小鼠接受 PBS、IL-2 单独治疗、CpG/α-OX40 或 CpG/α-OX40/IL-2 联合治疗，给药部位远离肿瘤。CpG/α-OX40/IL-2 联合疗法显著抑制了原发肿瘤生长，肿瘤体积较 PBS 组减少了 70% 以上。肺转移分析显示，联合治疗组的转移病灶显著减少，肺转移指数低于对照组和 IL-2 组。值得注意的是，IL-2 单药治疗增加了小转移病灶的数量，这突显了联合治疗的必要性。安全性评估证实，未出现明显的体重减轻或毛细血管渗漏综合征的迹象，这表明这种联合疗法具有良好的安全性。

皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2 可抑制 4T1 乳腺癌肿瘤生长及肺转移

CpG/α-OX40/IL-2 抑制术后转移并诱导肿瘤特异性免疫

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为了在临床相关环境中进一步评估皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2 的治疗潜力，研究人员采用了术后 4T1 转移模型。在切除原发肿瘤后，将小鼠分别用 PBS、IL-2 单独、CpG/α-OX40 或 CpG/α-OX40/IL-2 联合疗法进行治疗。CpG/α-OX40 以及 CpG/α-OX40/IL-2 联合疗法均使肺转移病灶减少了 80% 以上，而单独使用 IL-2 则无明显益处。这些结果表明，CpG/α-OX40/IL-2 联合疗法能够预防术后转移，这是癌症治疗中的一个关键挑战。

为评估抗原特异性记忆，研究人员给荷 CT26 结肠癌的小鼠皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2。该组合使 55%的小鼠肿瘤完全消退，并将中位生存期从 PBS 组的 28 天延长至超过 150 天。肿瘤再攻击实验证实了持久的 CT26 特异性免疫，在再攻击后 30 天未观察到复发。这些发现表明，皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2 可诱导强大的肿瘤特异性免疫。

研究意义

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这些研究发现为评估晚期或难以触及肿瘤患者皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2 的临床试验铺平了道路，有可能将癌症免疫治疗的范围扩大到此前无法治疗的人群。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e012336

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